La esclerosis lateral amiotrófica fue definida originalmente como una enfermedad de la neurona motora pura por Jean-Martin Charcot, pero ahora se reconoce como un trastorno neurodegenerativo multisistémico, con heterogeneidad a nivel clínico, genético y neuropatológico. La presentación clínica típicamente consiste en debilidad y atrofia muscular focal de inicio en la edad adulta. Existe un alto grado de variabilidad en la edad de inicio, sitio de inicio y tasa de progresión, con una media de supervivencia de aproximadamente 3 años después del inicio de los síntomas, atribuyéndose la muerte principalmente a insuficiencia respiratoria. El diagnóstico sigue siendo clínico y se basa en la presencia de signos tanto de neurona motora superior, como de motora inferior, esto en pacientes con debilidad muscular progresiva en los que no se puede encontrar una explicación alternativa; existe una gran necesidad de criterios de diagnóstico clínico de ELA y subtipos relacionados, para reducir el retraso en el diagnóstico, que desafortunadamente todavía es frecuente. El único fármaco aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos es el riluzol, un antagonista del glutamato, prolongando la vida de los pacientes solo de 2-3 meses.

Epidemiologia
Tiene una incidencia estimada de 1,75 a 3 por 100 000 personas por año y una prevalencia de 10 a 12 por 100 000 en Europa, la incidencia asciende por año, el grupo de edad con mayor riesgo es de (45-75 años) y 1:35 en hombres y 1:4 en mujeres, donde los hombres tienen un mayor riesgo de desarrollar ELA de inicio esporádico en comparación con las mujeres.

Etiología
Aproximadamente el 90 % de los pacientes padecen ELA esporádica y el restante 10 % familiar. Al igual que otras afecciones neurodegenerativas, se cree que es causada por una combinación de factores genéticos, ambientales y disfunción relacionada con el envejecimiento. A nivel genético, hasta la fecha se han relacionado más de 20 genes y se anticipa que se descubrirán más factores genéticos. La heredabilidad general es alta, se estima que es del 30% al 60% y se duplica en familiares de primer grado.

Factores de riesgo de la esclerosis lateral amiotrófica
Un genotipo en riesgo es UNC13A y las expansiones repetidas intermedias en ATXN2, aumentan el riesgo de contraer. Aparte la edad y el sexo masculino aumentan el riesgo. Varios estudios han sugerido factores ambientales como el tabaquismo, índice de masa corporal, ejercicio físico, exposición ocupacional, pesticidas, ß-metilamino- l - alanina, lesiones en la cabeza e infecciones virales, sin embargo, queda por establecer la relación causal de estos factores.

Patogénesis La firma neuropatológica de la ELA se caracteriza por la pérdida de la conexión neuromuscular, retracción axonal y la subsiguiente muerte celular de las MNS y MNI, rodeadas de astrogliosis y microgliosis, observándose inclusiones de ubiquitina positiva en las neuronas sobrevivientes. TDP-43 es el componente principal de estas inclusiones en más del 95% de los pacientes. Múltiples vías moleculares han sido implicadas en la patogenia, tales como fallas en la proteostasis, excitotoxicidad, neuroinflamación, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo, disfunción de los oligodendrocitos, alteraciones del citoesqueleto, defectos del transporte axonal, alteración del metabolismo del ARN, déficit del transporte nucleocitoplasmático y alteración de la reparación del ADN.

Características clínicas El sello distintivo es la debilidad muscular progresiva, al inicio suele ser focal, se presenta de forma distal unilateral y atrofia en los músculos de los miembros superiores o inferiores, acompañada de fasciculaciones, calambres musculares y lentitud de movimientos con rigidez muscular.
Existen dos fenotipos:

• ELA espinal, en aproximadamente dos tercios de los pacientes
• ELA bulbar, en aproximadamente un tercio de los pacientes.

El inicio de la extremidad superior es más común en la mano dominante, con los músculos tenares más afectados que los músculos hipotenares (lo que se conoce como síndrome de la mano partida), con compromiso temprano del primer músculo interóseo y extensores de los dedos más afectados que los flexores. En el miembro inferior, el músculo tibial anterior suele verse afectado antes que el músculo gastrocnemio y los isquiotibiales antes que los músculos cuádriceps.

La ELA de inicio bulbar se presenta con mayor frecuencia con disartria o disfagia, con menos frecuencia disfonía, reducción del cierre de la boca o problemas para masticar. La debilidad de los músculos axiales con caída de la cabeza y problemas de postura son comunes en las últimas etapas de la enfermedad, pero rara vez pueden ser el síntoma de presentación. En alrededor de un tercio de los pacientes, puede haber ataques de risa o llanto incontrolados (lo que se conoce como efecto pseudobulbar).

Los signos de afectación de MNI incluyen debilidad muscular, atrofia, fasciculaciones y reducción del tono muscular. Los signos de compromiso de la MNS que se deben buscar incluyen hiperreflexia, aumento del tono muscular (especialmente en los flexores de las extremidades superiores y extensores de las extremidades inferiores) y lentitud de movimientos. Aunque se puede etiquetar a la mayoría de los pacientes con un fenotipo clásico de ELA con inicio espinal o bulbar, se reconoce cada vez más que la ELA es clínicamente un síndrome heterogéneo con distintas manifestaciones motoras y extramotoras.

Perspectivas de futuro
En los últimos años, se están desarrollando terapias que se dirigen a la causa genética, uno de estos enfoques terapéuticos utiliza oligonucleótidos antisentido, para modular la expresión génica o alterar el empalme, estos se han utilizado con éxito en varios modelos preclínicos de ELA causada por mutaciones SOD1 y expansiones repetidas C9orf72. Los tratamientos con células madre, como las de sangre periférica inducidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos, las células madre mesenquimatosas de la médula ósea y las células progenitoras no neurales, han demostrado ser seguros y bien tolerados; sin embargo, aún no se conocen los efectos sobre la progresión de la enfermedad.