El pasado 6 de octubre, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska decidió otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus descubrimientos en el campo de la inmunología, fundamentales para el entendimiento de la tolerancia inmunológica periférica

Más allá de su trascendencia académica, este reconocimiento ilustra dos aspectos esenciales de la ciencia moderna: la importancia de compartir el conocimiento sin fronteras y el valor de la medicina traslacional, que permite transformar hallazgos moleculares básicos en aplicaciones clínicas concretas. Es, en esencia, un recordatorio de cómo la investigación biomédica avanza cuando las ideas trascienden disciplinas, laboratorios y países.

A mediados de 1995, Sakaguchi et al. (2) publicaron sus hallazgos sobre una subpoblación de linfocitos T CD4?CD25? capaces de mantener la tolerancia inmunológica frente a antígenos propios: las células T reguladoras (Tregs). Poco después, Brunkow y Ramsdell (3), inspirados en dichos hallazgos, estudiaron ratones scurfy con una mutación ligada al cromosoma X en el gen Foxp3, los cuales desarrollaban enfermedades autoinmunes e inflamatorias severas que resultaban letales para los machos. Posteriormente, Sakaguchi emostró que los Tregs humanos expresan de forma característica CD25 en la superficie celular y FOXP3 en el núcleo, identificando a este último como el factor de transcripción maestro indispensable para el desarrollo y la función de esta subpoblación linfocitaria.

Las Tregs representan alrededor del 10 % de los linfocitos CD4? circulantes y desempeñan un papel crucial en el control de las respuestas inflamatorias excesivas y autoinmunitarias. La pérdida de la función de FOXP3 en humanos, con la consecuente disfunción de las Tregs, conduce al desarrollo del síndrome IPEX (Inmunodisregulación, Poliendocrinopatía y Enteropatía ligada al cromosoma X). En condiciones fisiológicas, las Tregs regulan la respuesta inmunológica frente a antígenos propios, microbianos y medioambientales, constituyendo un pilar de la tolerancia inmunológica periférica.

A partir de estos descubrimientos, surgen dos premisas notables. Primero, que modular las Tregs podría equivaler a modular el sistema inmunológico en su conjunto. Y segundo, que este linaje celular representa un punto de convergencia entre la inmunología básica y la medicina clínica, al ofrecer una herramienta potencial para restaurar la homeostasis inmunitaria o, en ciertos contextos, para liberar las defensas del organismo.

En la actualidad, las Tregs y su factor maestro FOXP3 se han consolidado como un eje terapéutico dual dentro de la inmunología moderna, con estrategias opuestas (Treg-up y Treg-down) orientadas a modular finamente la respuesta inmune según el contexto fisiopatológico.

Las estrategias Treg-up buscan expandir o potenciar la actividad de las Tregs naturales o inducidas, con el objetivo de restablecer la tolerancia inmunológica y suprimir respuestas autoinmunes o inflamatorias descontroladas. Este enfoque ha mostrado eficacia en modelos experimentales y ensayos clínicos de enfermedades autoinmunes, trasplantes y procesos inflamatorios crónicos, mediante el uso de IL-2 en dosis bajas, agonistas de TNFR2, inhibidores de CDK8/19, o mediante terapias con Tregs modificadas mediante receptores quiméricos (CAR-Tregs).

En contraste, las estrategias Treg-down buscan revertir la inmunosupresión mediada por Tregs en contextos donde esta limita la respuesta inmunitaria protectora, como en el cáncer o en infecciones crónicas persistentes. Para ello, se emplean anticuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas de superficie específicas (CTLA-4, CD25, CCR4) o fármacos de molécula pequeña que inducen apoptosis preferencial en las Tregs efectoras.

Sin embargo, la manipulación de las Tregs con fines terapéuticos implica un desafío inherente: la delgada línea entre potenciar la inmunidad antitumoral y desencadenar autoinmunidad. Por ello, los esfuerzos actuales se enfocan en el diseño de intervenciones selectivas y diferenciales, capaces de eliminar o inhibir preferentemente a las Tregs efectoras infiltrantes del tumor sin comprometer la tolerancia sistémica. Estrategias innovadoras, como el uso de anticuerpos monoclonales depletores, moléculas proapoptóticas, y métodos de administración intratumoral constituyen aproximaciones de precisión inmunológica.

La comprensión de los mecanismos de regulación inmune ha pasado de ser un campo meramente descriptivo a convertirse en un territorio de innovación terapéutica con profundas implicaciones clínicas. En particular, el reconocimiento de FOXP3 como gen maestro del linaje Treg ha transformado la manera en que concebimos la tolerancia inmunológica y las enfermedades mediadas por el sistema inmune.

Esta visión abre la puerta a estrategias de inmunointervención bidireccional, donde la inducción o represión de las Tregs puede modular la respuesta inmune de acuerdo con el contexto: potenciándolas para tratar enfermedades autoinmunes o facilitar la aceptación de trasplantes, y suprimiéndolas para restaurar la inmunidad antitumoral o enfrentar infecciones crónicas.

En este sentido, el futuro de la inmunología parece dirigirse hacia una medicina personalizada basada en la manipulación precisa de los circuitos de regulación inmunológica (5). Comprender estas vías resultará clave para diseñar terapias capaces de equilibrar tolerancia y defensa con una precisión sin precedentes.

Referencias:

1. Press Release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2025. NobelPrize.org, Nobel Prize Outreach, 6 Oct. 2025, https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/press-release/
2. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995 Aug 1;155(3):1151-64. PMID: 7636184.
3. Edwards, C., & Hunt, K. (2025, 6 de octubre). Otorgan el Premio Nobel de Medicina a tres científicos por descubrir cómo se mantiene bajo control el sistema inmunológico. CNN en Español. https://cnnespanol.cnn.com/2025/10/06/ciencia/premio-nobel-medicina-cientificos-sistema-inmunologico-trax
4. Sakaguchi S, Mikami N, Wing JB, Tanaka A, Ichiyama K, Ohkura N. Regulatory T Cells and Human Disease. Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:541-566. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041717. Epub 2020 Feb 4. PMID: 32017635.
5. González Parias, J. L., Duque Giraldo, V. E., & Velásquez-Lopera, M. M. (2010). FOXP3: Controlador maestro de la generación y función de las células reguladoras naturales. Inmunología, 29(2), 74-84. https://doi.org/10.1016/S0213-9626(10)70013-5